細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步增強(qiáng)了藥物開(kāi)發(fā)中的許多應(yīng)用，但還有更多的工作要做。 “使用細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)時(shí)面臨的最大挑戰(zhàn)之一是缺乏更具預(yù)測(cè)性的臨床前模型，康寧生命科學(xué)高級(jí)科學(xué)應(yīng)用經(jīng)理 Chris Suarez 博士說(shuō)：“隨著更多與生理相關(guān)的模型系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)，轉(zhuǎn)化為臨床批準(zhǔn)的成功率可能會(huì)提高?！?br>

創(chuàng)建為細(xì)胞生成更具生理相關(guān)性的環(huán)境的模型需要工作。 首先，生物存在于三維空間，多年來(lái)大多數(shù)培養(yǎng)物都將細(xì)胞限制為二維單層。 正如 Suarez 解釋的那樣，“基于多種因素，在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中使用二維細(xì)胞培養(yǎng)并沒(méi)有提供預(yù)測(cè)性臨床前模型?！?例如，他指出，與生物體的 3D 結(jié)構(gòu)中相比，2D 中的細(xì)胞更多地暴露于周圍的液體中，這可能會(huì)“在用于藥物研究時(shí)產(chǎn)生重大影響，因?yàn)榕c在 3D 中生長(zhǎng)的培養(yǎng)物相比，治療可能顯示出更高的療效。 更能代表體內(nèi)條件的 3D?！?

因此，許多參與藥物開(kāi)發(fā)的科學(xué)家和公司可能更喜歡 3D 培養(yǎng)——但這不是一個(gè)簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)變。 正如 Suarez 提到的那樣，“隨著該模型系統(tǒng)繼續(xù)被更廣泛地采用以取代 2D 篩選，對(duì) 3D 中生長(zhǎng)的細(xì)胞進(jìn)行縮放和執(zhí)行高通量篩選的能力是需要改進(jìn)的領(lǐng)域。”

加速轉(zhuǎn)型
細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)之外的因素會(huì)影響向 3D 培養(yǎng)的過(guò)渡。 例如，2022 年，拜登總統(tǒng)簽署了 FDA 現(xiàn)代化法案 2.0，減少了藥物開(kāi)發(fā)對(duì)動(dòng)物模型的依賴。 因此，藥物開(kāi)發(fā)人員可以用更快、更便宜的基于培養(yǎng)的方法取代一些動(dòng)物試驗(yàn)。 因此，“維度已成為細(xì)胞培養(yǎng)對(duì)話的前沿，”蘇亞雷斯說(shuō)。

該對(duì)話包括在一些復(fù)雜的 3D 培養(yǎng)方法中尋找一致性，例如類器官，這是一種旨在模仿器官結(jié)構(gòu)和功能的干細(xì)胞 3D 培養(yǎng)物。 為了利用這種先進(jìn)的方法，“化驗(yàn)小型化和自動(dòng)化是使用細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)時(shí)需要考慮的重要成功指標(biāo)，”Suarez 說(shuō)。 “生物打印和微流控芯片技術(shù)都有助于更好地生成 3D 模型，這允許各種組織類型的串?dāng)_以及模擬脈管系統(tǒng)在人體生理學(xué)中的作用的流體流動(dòng)——所有這些都是藥物開(kāi)發(fā)所必需的?！?

同樣，沙特阿拉伯阿卜杜勒阿齊茲國(guó)王大學(xué)藥劑學(xué)教授 Shaimaa M. Badr-Eldin 博士及其同事指出：“預(yù)計(jì)這些 3D 細(xì)胞培養(yǎng)方法將把數(shù)據(jù)從 2D 細(xì)胞培養(yǎng)轉(zhuǎn)化為 動(dòng)物模型?！? 盡管如此，這些科學(xué)家贊同 Suarez 關(guān)于需要提高 3D 細(xì)胞培養(yǎng)的可重復(fù)性的評(píng)論。 正如 Badr-Eldin 和她的同事所說(shuō)：“3D 模型文化的細(xì)微變化會(huì)產(chǎn)生一些排列變化，從而影響結(jié)果的可重復(fù)性。”

在藥物開(kāi)發(fā)方面，必須先解決不一致的結(jié)果，然后 3D 培養(yǎng)物才能替代動(dòng)物模型。

整合技術(shù)
一些科學(xué)家致力于 3D 細(xì)胞培養(yǎng)的可重復(fù)性和所得數(shù)據(jù)，而另一些科學(xué)家則探索新方法來(lái)創(chuàng)造更符合生理學(xué)的準(zhǔn)確條件。

例如，英國(guó)阿伯丁大學(xué)分子腫瘤學(xué)主席 Valerie Speirs 博士和她的同事報(bào)告說(shuō)，大多數(shù)癌癥的 3D 細(xì)胞培養(yǎng)模型“未能納入來(lái)自流體流動(dòng)的生化和生物物理刺激?！?因此，Speirs 和她的同事制作了乳腺癌細(xì)胞的 3D 培養(yǎng)物，增加了灌注，并測(cè)試了他莫昔芬（一種用于乳腺癌患者的常用藥物）的影響。 乳腺癌細(xì)胞在此實(shí)驗(yàn)裝置中存活了三周以上，與這些細(xì)胞的 3D 培養(yǎng)相比，這些細(xì)胞在沒(méi)有灌注的情況下顯示出更高的細(xì)胞活力。 科學(xué)家們得出結(jié)論，該技術(shù)“支持檢查他莫昔芬對(duì)乳腺癌細(xì)胞系和主要患者來(lái)源的乳腺癌樣本的影響?！?br>
如果科學(xué)家培養(yǎng)類器官并添加灌注，則它被稱為器官芯片或簡(jiǎn)稱為器官芯片。 正如哈佛大學(xué) Wyss 生物啟發(fā)工程研究所創(chuàng)始主任、醫(yī)學(xué)博士 Donald E. Ingber 所解釋的那樣，這些"設(shè)備代表了最近在尋找可以概括器官水平的體外人體微生理系統(tǒng)方面取得的成功之一 甚至有機(jī)體水平的功能?！?br>
一種器官芯片可以與其他器官芯片相連，以實(shí)現(xiàn)片上人體。 正如 Ingber 指出的那樣，“已經(jīng)創(chuàng)建了多器官人體芯片系統(tǒng)來(lái)研究多器官生理學(xué)和全身水平的藥物反應(yīng)?！?br>
也可以結(jié)合其他技術(shù)。 一個(gè)有趣的例子來(lái)自 Amgen 和 Fluidform，他們聯(lián)手 3D 生物打印人體扁桃體組織。4 這些 3D 組織將用作人體免疫系統(tǒng)的模型，可用于藥物測(cè)試。

未來(lái)更好的模型
展望未來(lái)，“關(guān)鍵主題將是開(kāi)發(fā)和早期納入更相關(guān)和更能代表人類的模型，”康寧生命科學(xué)高級(jí)細(xì)胞培養(yǎng)高級(jí)產(chǎn)品經(jīng)理 Alejandro Montoya 說(shuō)。 “這包括健康和患病狀態(tài)?！?

盡管 Montoya 提到了原代細(xì)胞培養(yǎng)和工程化的進(jìn)步——甚至是多種細(xì)胞類型和各種形式的 3D 細(xì)胞培養(yǎng)——他補(bǔ)充說(shuō)，“目的地已經(jīng)確定，但道路正在鋪平。”

該路徑的一部分甚至通向外層空間。 加州大學(xué)圣地亞哥分校的 Astrobiotechnology Hub 在 NASA 的國(guó)際空間站上進(jìn)行干細(xì)胞研究。5 這種環(huán)境可以加速細(xì)胞衰老，這可能有助于神經(jīng)退行性疾病的藥物開(kāi)發(fā)。

Montoya 說(shuō)，在藥物開(kāi)發(fā)中使用細(xì)胞培養(yǎng)物的未來(lái)目標(biāo)“是能夠在整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲得和模擬更多生理相關(guān)的數(shù)據(jù)、模型和反應(yīng)?！?他說(shuō)，為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，健康和疾病組織的細(xì)胞培養(yǎng)模型需要“更穩(wěn)健、標(biāo)準(zhǔn)化、可重現(xiàn)、可訪問(wèn)和可接受”。 實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)需要更多的時(shí)間和投資。